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immunologische aspekte
von atemwegserkrankungen im kindesalter

Eine erste Stufe der Erregerabwehr stellen mechanische Barrieren dar, wie Mukus und Zilien, welcher eine Vielzahl an Mediatoren folgt, die die unspezifische Immunabwehr ('innate immunity’) gewährleisten. Zu diesen Faktoren gehören Laktoferrin (Lyse und Agglutination von Bakterien), Lysozym (Lyse gram-pos. Bakterien), Collectine (Pathogenbindung über Oberflächenglykosyle, Komplement-bindung) sowie alpha- und beta-Defensine (Pathogen-Permeabilisierung, Komplementbindung), deren Aktivierung direkt zur Lyse des Pathogens oder zur Zerstörung durch Opsonisierung führen kann. Interferon-gamma und Interferon-alpha sind neben den vorbenannten Faktoren wesentliche Bestandteile des Signalsystems, welches zur Rekrutierung verschiedener inflammatorischer Zellen, wie neutrophile Granulozyten oder NK-Zellen, führen. Sekretiertes Immunglobulin A (sIgA) ist das wichtigste Immunoglobulin im mukosalen Gewebe der Atemwege, welches eine rasche lokale Immunantwort vermittelt, z.b. bei Viren (Influenza, RSV, u.a.).

Die spezifische Immunabwehr wird durch neutralisierende Antikörper, die durch Opsonisierung die Phagozytose des Erregers induzieren oder durch das Komplementsystem aktivieren, und durch die Aktivierung von T-Lymphozyten, wodurch die Sekretion einer Vielzahl von Lymphokinen (Zytokine, Chemokine) induziert wird. Den parallel und teilweise vernetzt verlaufenden B- und T-Zellantworten ist nach Erstkontakt mit einem Erreger die Bildung langfristig im Körper präsenter Lymphozyten (Gedächtniszellen) gemeinsam. Für eine zell-vermittelte Immunantwort werden antigene Pathogenstrukturen von Antigen-präsentierenden Zellen (APZ; z.B. Dendritische Zellen, Monozyten, B-Zellen) den T-Zellen präsentiert. Die passende Rezeptorspezifität der T-Zell gemeinsam mit differentiellen Signalen aus diesen Zell:Zell-Kontakt sowie dem Mikromilieu im Gewebe (z.B. inflammatorische Zytokine, Chemokine) bestimmen die Qualität der T-Zellreaktion. Man unterscheidet T Helfer-Zellen (Th-Zellen), welche bevorzugt Interleukin(IL)-4, IL-5 und IL-10 sekretieren (Th2-Zellen; stimulieren B-Zell-Antwort) von jenen T-Zellen (Th1-Zellen), die mit der Sekretion von großen Mengen Interferon-gamma und TNF-alpha zytotoxische T-Zellen (Tc-Zellen; Lyse virusinfizierter Zellen) aktivieren.

Im Gegensatz zu der hier skizzenhaft dargestellten Situation bei Erwachsenen, verfügen Neugeborene und Kinder nur über einen Teil der notwendigen physiologischen Kapazität für eine suffiziente Immunantwort. Deutlich wird dies an einigen Limitationen bei Neugeborenen (Siegrist et al., 2001), welche graduell mit zunehmendem Alter abnehmen. So ist eine effiziente Übertragung der Aktivierungssignale der APZ auf die T-Zellen behindert durch eine verringerte T-Zell-Rezeptordichte und eine geringere Expression von Korezeptoren, wie LFA-1, LFA-3 oder CD2, wobei die Aktivierung neonataler T-Zellen schon per se höherer kostimulatorischer Signale bedarf. Th-Zellen weisen bevorzugt das Th2-Profil auf, eine antivirale Th1-Antwort findet oft nur deutlich abgeschwächt statt. Für viele Zytokine konnte zwar eine normale mRNA-Synthese beobachtet werden, posttranslational wird jedoch eine reduzierte Sekretion beobachtet (z.B. GM-CSF, M-CSF, IL- 12, IL-15).

Neugeborene produzieren zwar Antikörper, die B-Zellen sind jedoch nicht im notwendigen Maße in der Lage, diese Antikörperantwort im Verlauf durch Immunglobulin-Isotypwechsel und Affinitätsreifung zu optimieren. Die für eine B-Zellaktivierung nötige Expression von Rezeptoren (z.B. CD21) ist in dieser Phase noch gering. Säuglingen ist es dadurch nur ungenügend möglich mit einer protektiven IgG-Immunantwort auf eine Infektion mit bekapselten Bakterien zu reagieren. Pränatal erhält das Kind von der Mutter protektive Antikörper, die nur während der ersten Lebensmonaten einen partiellen Schutz gegen jene Pathogene bieten, gegen welche die Mutter eine Immunantwort entwickelt hatte. Man beobachtet jedoch, dass in dieser Phase die maternalen Antikörper eine körpereigene Antikörperantwort auf jene Pathogene inhibieren können. Die maternale Leihimmunität kann zudem keinen Schutz gegen Pathogene bieten, deren Eradikation eine ausgeprägte T-Zell-vermittelte Immunantwort benötigt (viele Viren, intrazelluläre Bakterien).

Im Säuglingsalter erhält das Kind zudem über die Muttermilch eine Vielzahl von Faktoren (sIgA, anti-inflammatorische Zytokine, ungesättigte Fettsäuren), welche unterstützend auf die kindliche Infektabwehr wirken, und die Inzidenz für ARI nachweislich senkt. Die Bereitschaft zum „Nicht-Stillen“, die nicht zuletzt von sozialen Aspekten abhängt, ist wie das elterliche Rauchen während der Schwangerschaft und das passive Rauchen des Kindes bei elterlichem Tabakgenuss ein klinisch gut belegter Risikofaktor.
Individuell konstitutionelle Faktoren können die Infektanfälligkeit bestimmen. So kann das Geschlecht eine Rolle spielen (Jungen haben gegenüber Mädchen häufiger ARI (relatives Risiko RR = 1,3)) oder die anatomischen Gegebenheiten, wie der bei Säuglingen geringe Durchmesser der Atemwege (der Luftstrom ist in 4.Potenz vom Durchmesser abhängig).

Infektionenserkrankungen der Atemwege führen häufig zur Schädigung der mukosalen Gewebe des Respirationstraktes. Qualität und Ausmaß der lokalen Schädigung werden dabei einerseits direkt durch spezifische Eigenschaften des Erregers, andererseits durch infektionsinitiierte oder infektionsassoziierte immunolgische Reaktionsmuster beeinflußt. Neben der durch die Infektion selbst vermittelten Immunmodulation tragen spezifische, vor allem genetisch determinierte, immunolgische Eigenschaften des Individuums (Glezen et al. 2000) zu einer veränderten Suszeptibilität für erneute Infektionen des Patienten bei. Klinische Beobachtungen wie auch Tiermodellsysteme belegen, daß die Risiken für eine erneute Infektionserkrankung bzw. die Ko-Infektion mit weiteren Erregern durch die Folgen der Erstinfektion und die damit verbundenen Schädigungen verändert werden. So erhöhen z.B. Influenza-Infektionen deutlich das Risiko für eine bakterielle Meningitis mit N.meningitidis. Belegt ist ebenfalls die Relevanz von RSV-Infektionen für komplizierende bakterielle Ko-Infektionen. Andererseits führt die Infektion mit Influenza offensichtlich zu einem günstigeren Krankheitsverlauf bei einer folgenden RSV-Infektion.

Andere Grunderkrankungen können sich dramatisch auf die individuelle ARI-Häufigkeit auswirken. Für Frühgeborene, insbesondere jene, mit pulmonaler Dysplasie nach Beatmung, können sich häufige Arzt- bzw. Krankenhausbesuche während der frühen Kindheit ergeben. Die Sterblichkeit kann gegenüber normalen Kindern deutlich erhöht. Kinder mit kongenitalen Defekten der Atmungswege (tracheo-ösophagle Fisteln, u.a.), und Kinder mit kongenitalem Herzfehler neigen stärker zu rekurrierenden ARI. Besonders anfällig können Kinder mit Asthma, neurologischen Problemen oder mit zystischer Fibrose sein. Bei Kindern mit Grunderkrankungen können ARI nicht nur häufiger, sondern auch schwerer im Verlauf, mit einem größeren Risiko für Lungenversagen und Tod.

Ein Vielzahl genetischer Defekte, die die Funktionalität des Immunsystems in unterschiedlichem Maße beeinträchtigen können (Primäre Immundefekte), wurden beschrieben. Entsprechend der Funktionalität des Immunsystems unterscheidet man B-Zelldefekte (XLA, IgA-, IgG-Subklassendefekte, CVID), T-Zelldefekte (SCID, ADA-Mangel, Hyper-IgM-Syndrom, MHC-Defekt, Wiskott-Aldrich-Syndrom), Phagozytenfunktionsstörungen (CGD, Autoimmun-Neutropenie, Leukozytenadhesionsdefekte, Hyper-IgE-Syndrom) und Komplement-Defekte (C5- oder C3-Defekte, MBP-Defekt), wobei meist Störungen in mehreren dieser Bereiche auftreten. Die Art des Immundefektes entscheidet oft über eine spezifische Suszeptibilität für bestimmter Pathogene


literatur
Siegrist CA (2001) Neonatal and early life vaccinology. Vaccine 19:3331-46.

Glezen WP, Greenberg SB, Atmar RL, Piedra PA, Couch RB (2000) Impact of respiratory virus infec-tions on persons with chronic underlying conditions. JAMA 283: 499-505.



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